Авторы
Список обозначений
Введение
1. Терминология
2. Объекты исследований
3. Испытуемые
4. Регламент фармакокинетического исследования
5. Аналитический метод
6. Анализ фармакокинетических данных
7. Статистическая оценка биоэквивалентности
8. Исключение резко выделяющихся наблюдений
9. Группа исследователей-специалистов в области фармакокинетики
10. Протокол проведения исследований
11. Отчетная документация
Приложение 1. Основные принципы составления информации для добровольца с формой информированного согласия
Приложение 2. Отчет о серьезном нежелательном явлении
Приложение 3. Вопросы планирования исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов
Приложение 4. Исследования кинетики растворения лекарственных средств
Приложение 5. Перечень лекарственных средств, для которых допускается проведение исследований биоэквивалентности на крупных лабораторных животных

3. Испытуемые

Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением психотропных и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. Соответствующие исследования психотропных средств, а также средств, применяемых при ВИЧ-инфекциях, могут выполняться на психических больных в период ремиссии заболевания и ВИЧ-инфицированных.

В случае, если после однократного приема лекарственного средства высока вероятность возникновения серьезных побочных эффектов, исследования по биоэквивалентности могут быть заменены оценкой относительной биодоступности препарата на крупных лабораторных животных (Приложение 5).

3.1. Критерии включения добровольцев в исследования

В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, отвечающие следующим критериям:

- верифицированный диагноз: "здоров" по данным стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования;
- масса тела не выходит за пределы _15% по весоростовому индексу Кетле;
- для женщин - отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции; в случае использования гормональных контрацептивов, они должны быть отменены не менее, чем за 2 месяца до начала исследования.

3.2. Критерии исключения добровольцев из исследований

- отягощенный аллергологический анамнез;
- лекарственная непереносимость;
- хронические заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной, нейроэндокринной системы, а также заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, крови;
- хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте (за исключением аппендэктомии);
- острые инфекционные заболевания менее чем за 4 недели до начала исследования;
- регулярный прием лекарственных препаратов менее чем за 2 недели до начала исследования;
- прием лекарственных препаратов, оказывающих выраженное влияние на гемодинамику, функцию печени и др. (барбитураты, омепразол, циметидин и т.д.), менее чем за 30 дней до начала исследования;
- донорство (450 мл крови или плазмы и более) менее чем за 2 месяца до начала исследования;
- прием более чем 10 ед. алкоголя в неделю (1 ед. алкоголя эквивалентна 1/2 л пива, 200 мл вина или 50 мл спирта) или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами;
- курение более 10 сигарет в день;
- участие в I фазе клинического испытания препаратов менее чем за 3 месяца до начала исследования.

3.3. Этические аспекты исследований биоэквивалентности

Участие здоровых испытуемых и больных в исследованиях биоэквивалентности лекарственных препаратов является добровольным. Доброволец (волонтер) имеет право отказаться от участия в проводимых исследованиях на любой его стадии. Этические нормы проведения испытаний биоэквивалентности регламентированы соответствующими документами. Этическую экспертизу клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов проводит Комитет по этике при федеральном органе контроля качества лекарственных средств. Добровольцы, включенные в исследование биоэквивалентности, подписывают письменное информированное согласие, один экземпляр которого выдается добровольцу наряду с "Информацией для добровольцев, участвующих в исследовании биоэквивалентности лекарственного препарата" (Приложения 1 и 2).

3.4. Группа исследователей-клиницистов

Для проведения исследований биоэквивалентности выделяются сотрудники, контролирующие состояние здоровья добровольцев, соблюдение режима, организацию питания, установку катетеров, отбор образцов крови и их обработку, оказывающие при необходимости экстренную медицинскую помощь. В состав группы обязательно должны входить врач-исследователь (1-2) и медицинская сестра (1-2).

3.5. Формирование банка добровольцев

Банк добровольцев формируется в соответствии с критериями включения в исследования и исключения из исследований, указанными в разделах 3.1 и 3.2.
В беседе с врачом-исследователем доброволец должен получить следующую информацию:

- цель исследования;
- наличие разрешения на проведение исследования;
- длительность исследования;
- условия отбора проб крови;
- условия, в которых будет находиться доброволец во время исследования, пищевом и водном режиме;
- ограничения в приеме лекарств во время исследования;
- возможность оказания медицинской помощи во время и после исследования;
- условия страхования и вознаграждения.

Если доброволец включается в банк данных, на него заводится индивидуальная карта, где указываются:

- Ф.И.О., возраст, адрес, телефон, паспортные данные;
- медицинский анамнез (с указанием хронических заболеваний и аллергологический анамнез);
- перенесенные заболевания, по поводу которых доброволец находился на стационарном лечении.

В индивидуальной карте регистрируется участие добровольца во всех клинических исследованиях лекарственных средств.

3.6. Формирование группы добровольцев для проведения исследований биоэквивалентности конкретного лекарственного средства

За 1 неделю до начала испытаний добровольцы, привлекаемые к исследованиям конкретного лекарственного препарата, приглашаются в исследовательский центр. Врач-исследователь проводит с ними беседу, в ходе которой повторно собирается медицинский анамнез и проводится оценка соответствия добровольцев критериям включения в исследование (в соответствии с пп. 3.1 и 3.2.).
Затем добровольцу предоставляется информация о:

- фармакологической группе, к которой относится исследуемое лекарственное средство;
- механизме его действия;
- показаниях к применению лекарственного средства;
- возможных нежелательных эффектах;
- пути введения и дозе;
- режиме питания перед началом исследования;
- режиме дня во время проведения исследования;
- времени прибытия в исследовательский центр;
- длительности исследования;
- размере вознаграждения за участие в исследовании;
- условиях страхования, компенсации и лечения в случае причинения ущерба здоровью в связи с проведением исследования.

Добровольцу гарантируют, что при необходимости ему будет оказана квалифицированная медицинская помощь как во время, так и после проведения исследования биоэквивалентности, а так же о том, что информация о нем, полученная в ходе исследований, будет иметь конфиденциальный характер. После этого доброволец для участия в исследовании должен подписать "Информированное согласие добровольца", копия которого выдается добровольцу наряду с "Информацией для добровольцев, участвующих в исследовании биоэквивалентности лекарственного препарата".

3.7. Скрининговое обследование добровольцев до начала исследований

После подписания информированного согласия проводится клиническое и параклиническое обследование добровольцев, включающее врачебный осмотр с учетом особенностей ожидаемого действия изучаемого лекарственного средства, а также следующие лабораторные тесты:

- клинический анализ крови;
- клинический анализ мочи;
- биохимический анализ крови (общий белок, билирубин, креатинин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, глюкоза, холестерин);
- анализ крови на ВИЧ, сифилис, вирусный гепатит В и С;
- ЭКГ;
- для женщин тест на беременность;

Результаты обследования заносятся в индивидуальные карты добровольцев. По результатам клинического осмотра и лабораторных тестов врач-исследователь делает заключение, на основании которого доброволец допускается или не допускается к исследованию биоэквивалентности. Врач-исследователь составляет список добровольцев и передает его лицу, ответственному за проведение исследования. Проводится рандомизация добровольцев, после чего каждому из них присваивается номер, регистрируемый в индивидуальной карте.

3.8. Подготовка клинического блока

Клинический блок, где будут находиться добровольцы, должен включать следующие помещения: палаты для проживания добровольцев, процедурная, столовая, комната отдыха, душевая и туалет. Перед госпитализацией в указанных помещениях должна быть проведена санитарная обработка. Обязательным требованием к проведению исследований биоэквивалентности является наличие блока интенсивной терапии или реанимационного отделения.

3.9. Организация питания добровольцев

Добровольцы в ходе исследования должны получать доброкачественное и сбалансированное питание. Как правило, в меню включаются диетические блюда, исключается жирная и жареная пища и напитки, содержащие кофеин. Меню составляется накануне исследования и подается в пищеблок. Указывается время, к которому должна быть готова пища, название блюд и количество порций.

3.10. Отбор проб крови

При отборе проб крови должны соблюдаться следующие условия:

- кровь отбирается из локтевой вены через кубитальный катетер;
- первая порция крови (исходная, т.е. до приема препарата) берется утром, натощак, через 5-10 минут после установки катетера;
- испытуемый принимает исследуемый препарат или препарат сравнения, запивая его 200 мл кипяченой воды;
- время отбора последующих проб соответствует программе исследования;
- пробирки для отбора проб должны иметь маркировку с указанием шифра испытуемого, номера пробы и названия препарата;
- образцы биологической жидкости должны храниться при температуре не выше -20°С;
- первый прием пищи должен быть не ранее, чем через 4 ч после приема лекарственного средства;
- при возникновении экстремальной ситуации (ухудшение самочувствия, психические нарушения, желание испытуемого выйти из исследования) отбор проб прекращается;
- при возникновении непредвиденных ситуаций, исключающих возможность отбора крови в установленном временном интервале, работа с данным испытуемым продолжается, но шифрованная пробирка остается пустой;
- пробы крови с сопроводительным направлением, в котором указываются ФИО испытуемого, пол, возраст, масса тела, рост, соответствующие шифру на пробирке, предоставляются в фармакокинетическую лабораторию.

3.11. Динамическое наблюдение за добровольцами в ходе исследования

Динамическое наблюдение за добровольцами в период отбора образцов крови осуществляется врачом-исследователем и включает:

- клинический осмотр каждые 3-8 ч (в зависимости от фармакологических особенностей препарата);
- измерение уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Результаты обследования заносятся в индивидуальные карты добровольцев.
По окончании первого периода исследования после удаления катетеров проводится заключительный врачебный осмотр добровольцев. При отсутствии отклонений в состоянии здоровья добровольцев их отпускают домой до начала второго периода исследования.

Перед вторым периодом исследования проводится повторное обследование добровольцев, включающее врачебный осмотр, и, при необходимости, клинико-инструментальные исследования (ЭКГ и другие) и лабораторные тесты:

- клинический анализ крови;
- клинический анализ мочи;
- биохимический анализ крови;
- для женщин тест на беременность;
- и другие.

На основании результатов повторного обследования врач-исследователь допускает или не допускает добровольцев ко второму периоду исследования.

Наблюдение за добровольцами в течение второго периода отбора образцов крови осуществляется так же, как и в первом периоде.
После завершения второго периода исследования биоэквивалентности проводится заключительный врачебный осмотр. При отсутствии отклонений в состоянии здоровья добровольцев, их отпускают домой.

Для обеспечения безопасности исследования биоэквивалентности врачом-исследователем проводится мониторинг нежелательных явлений. Случаи возникновения нежелательных явлений регистрируются в индивидуальной карте добровольца и соответствующей форме.

3.12. Интервал между периодами исследований

В интервале времени между первым и вторым периодами исследований добровольцы должны соблюдать установленные правила. Продолжительность интервала определяется в зависимости от фармакокинетических свойств изучаемого препарата (обычно 7 -14 дней).

3.13. Дублеры добровольцев

В ходе подготовки к исследованию осуществляется также подбор дублеров на случай замены выбывших из исследования добровольцев. Дублеры до начала исследования должны подписать информированное согласие и пройти обследование в том же объеме, что и добровольцы. Число дублеров составляет 4-6 человек.

Авторы
Список обозначений
Введение
1. Терминология
2. Объекты исследований
3. Испытуемые
4. Регламент фармакокинетического исследования
5. Аналитический метод
6. Анализ фармакокинетических данных
7. Статистическая оценка биоэквивалентности
8. Исключение резко выделяющихся наблюдений
9. Группа исследователей-специалистов в области фармакокинетики
10. Протокол проведения исследований
11. Отчетная документация
Приложение 1. Основные принципы составления информации для добровольца с формой информированного согласия
Приложение 2. Отчет о серьезном нежелательном явлении
Приложение 3. Вопросы планирования исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов
Приложение 4. Исследования кинетики растворения лекарственных средств
Приложение 5. Перечень лекарственных средств, для которых допускается проведение исследований биоэквивалентности на крупных лабораторных животных