РЕКОМЕНДАЦИИ
по формированию регистрационного досье
лекарственного препарата для медицинского применения
от 14.19.2010

СОДЕРЖАНИЕ

1. Проекты макетов первичной упаковки и вторичной (потребительской) упаковки лекарственного препарата
2. Документ, подтверждающий соответствие производителя регистрируемого лекарственного препарата требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств
3. Проект нормативной документации на лекарственный препарат либо указание соответствующей фармакопейной статьи
4. Схема технологического процесса производства лекарственного препарата
5. Документ, подтверждающий соответствие производителя фармацевтической субстанции требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств
6. Копия документа, содержащего сведения о показателях качества фармацевтической субстанции
7. Нормативная документация на фармацевтическую субстанцию
8. Информация об условиях хранения, перевозки лекарственного препарата
9. Отчет о результатах доклинического исследования лекарственного средства для медицинского применения
10. Проект протокола клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения
11. Брошюра исследователя
12. Информационный листок пациента
13. Информация о выплатах и компенсациях пациентам
14. Отчет о результатах международных многоцентровых клинических исследований лекарственного препарата
15. Проект инструкции по медицинскому применению лекарственного
16. Переведенная на русский язык копия документа, подтверждающего регистрацию лекарственного препарата в случае его регистрации вне пределов Российской Федерации

1. Проекты макетов первичной упаковки и вторичной (потребительской) упаковки лекарственного препарата - оформляются на книжном листе формата А 4 (210×297мм). В правом верхнем углу резервируется место для внесения информации о регистрации лекарственного препарата. Шрифт текста – Times New Roman, размером № 12, печатается через 1 межстрочный интервал. Для идентификации цветов, используемых в дизайн-макете, указываются цифровые пантонные коды. Дизайн-макет упаковки выполняется в графической компьютерной программе. Текст на упаковке должен легко читаться. Маркировка упаковки должна соответствовать требованиям статьи 46 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Проекты макетов первичной упаковки и вторичной (потребительской) упаковки лекарственного препарата предоставляются в двух экземплярах.

2. Документ, подтверждающий соответствие производителя регистрируемого лекарственного препарата требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств,выданный компетентным органом страны производителя регистрируемого лекарственного препарата и нотариально заверенный в установленном порядке (переведенный на русский язык в случае, если документ оформлен на другом языке). Для российских предприятий-производителей лекарственных средств допускается предоставление лицензии на производство лекарственных средств.

3. Проект нормативной документации на лекарственный препарат либо указание соответствующей фармакопейной статьи – должны быть оформлены в программе Word, шрифт основного текста – Times New Roman, размером № 12; межстрочный интервал – полуторный, верхнее поле документа должно составлять – 2 см, левое поле – 3 см, правое - 1,5 см, нижнее 2 см; номера страниц указываются вверху справа, оформление титульного листа и параметры страницы должны соответствовать форме № 4. Объем информации, представленной в нормативной документе, определен Приказом Министерства здравоохранения от 01.11.2001 № 388 «О государственных стандартах качества».
Проект нормативной документации на лекарственный препарат либо указание соответствующей фармакопейной статьи предоставляется в двух экземплярах.

4. Схема технологического процесса производства лекарственного препарата - представляет собой описание технологического процесса производства и ее схему.

5. Документ, подтверждающий соответствие производителя фармацевтической субстанции требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, выданный компетентным органом страны производителя фармацевтической субстанции (для иностранных производителей - переведенный на русский язык и заверенный в установленном порядке).
Документ содержит следующую информацию:
а) наименование фармацевтической субстанции (международное непатентованное или химическое и торговое наименования);
б) наименование и адрес производителя фармацевтической субстанции;
в) срок годности фармацевтической субстанции (для импортной субстанции указывается дата переконтроля).

6. Копия документа, содержащего сведения о показателях качества фармацевтической субстанции, используемой при производстве лекарственных препаратов (для иностранных предприятий-производителей - с нотариально заверенным переводом на русский язык) – копия паспорта качества субстанции (аналитический паспорт или сертификат анализа).

7. Нормативная документация на фармацевтическую субстанцию - (либо указание соответствующей(их) фармакопейной(ых) статьи(ей)) представляется копией нормативной документации или копией(ями) соответственной(ых) статьи(ей) зарубежных фармакопей (при необходимости переведенной на русский язык заверенной нотариально).

8. Информация об условиях хранения, перевозки лекарственного препарата содержит обоснованные параметры температурного режима, освещения, влажности, механического воздействия и др. Параметры условий хранения и перевозки должны быть мотивированны в виде отчетов по исследованию стабильности лекарственного препарата при различных условиях хранения.

9. Отчет о результатах доклинического исследования лекарственного средства для медицинского применения, содержит описание, результаты и статистический анализ полученных результатов данного доклинического исследования в соответствии с требованиями статьи 11 Федерального закона от 12.04.2010  № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Отчет  прошивается, скрепляется печатью организации, проводившей доклинические исследования, и подписывается ее руководителем.

10. Проект протокола клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения составляется в соответствии с задачами и целями клинического исследования, утвержденными планом проведения клинического исследования. Проект протокола клинического исследования содержит информацию, предусмотренную Правилами клинической практики (Приказ  Министерства Здравоохранения Российской  Федерации от 19 июня 2003 г. N 266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Федерации»), и подписывается разработчиком лекарственного препарата или иным юридическим лицом, привлекаемым к организации проведения клинического исследования лекарственного препарата.
Проект протокола клинического исследования лекарственного препарата, наряду с другими данными, включает:
а) оценку ожидаемой пользы и риска медицинского применения исследуемого препарата,
б) обоснование включения тех испытуемых, которые не способны дать информационное согласие на участие в клиническом исследовании лекарственного препарата, или других групп испытуемых,
в) описание плана по предоставлению любого дополнительного лечения испытуемых после того, как завершилось их участие в исследовании, в тех случаях, когда такое лечение отличается от обычно ожидаемого при соответствующем клиническом состоянии здоровья испытуемого.

11. Брошюра исследователя - сводное реферативное изложение результатов доклинического исследования лекарственного средства и клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения. Назначением брошюры исследователя  является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота/периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. Брошюра исследователя  также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования. Информация в брошюре исследователя представляется в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного оттенка форме. Брошюра исследователя позволяет клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования исходя из соотношения риска и пользы. По этой причине в редактировании брошюры исследователя обычно принимает участие медицинский эксперт, но ее содержание одобряется специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.
Объем информации брошюры исследователя предполагает, что характер и объем доступной информации будут изменяться в зависимости от стадии разработки исследуемого лекарственного препарата.
Если исследуемый лекарственный препарат давно находится в обращении лекарственных средств и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, то брошюра исследователя может быть менее подробной.
Если лекарственный препарат проходит клиническое исследование на предмет нового применения (т.е. по новому показанию), брошюра исследователя составляется с учетом его нового применения.
Брошюра исследователя пересматривается не реже одного раза в год и, при необходимости, дополняется в соответствии с письменными процедурами организатора клинического исследователя. В зависимости от стадии разработки продукта и по мере поступления новой значимой информации брошюра исследователя может дополняться и более часто. Однако в соответствии с надлежащей клинической практикой новая информация может быть настолько важна, что может возникнуть необходимость ее сообщения исследователям и/или уполномоченным органам до ее включения в новую редакцию брошюры исследователя.
Как правило, организатор клинического исследования отвечает за предоставление исследователям актуальной редакции брошюры исследователя, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции брошюры исследователя соответствующему уполномоченному органу.

Брошюра исследователя включает в себя:
а) титульный лист (с указанием наименования организатора клинического исследования, идентификаторы исследуемого лекарственного средства (т.е. номер исследования, химическое или одобренное дженерическое название, а также торговые названия, где разрешено законодательством и по желанию организатора клинического исследования) и дата редакции брошюры исследователя. Рекомендуется указывать номер версии брошюры исследователя, а также номер и дату ее предыдущей редакции;
б) указание на конфиденциальность; по желанию организатор клинического исследования может включить в брошюру исследователя уведомление исследователей/получателей о том, что они должны рассматривать брошюру исследователя как конфиденциальный документ, предназначенный исключительно для ознакомления и использования исследовательским коллективом и экспертами уполномоченного органа.

Брошюра исследователя состоит из следующих разделов, каждый из которых сопровождается списком ссылок на литературные источники:

1. оглавление;


2. резюме (желательно, не превышающее двух страниц) в доступной форме изложения информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических и клинических свойствах, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого продукта;


3. введение - краткий вводный раздел, включающий следующую информацию: химическое название (а также дженерическое и торговое название, если одобрены) исследуемого лекарственного препарата и всех активных ингредиентов, фармакологическую группу, к которой относится исследуемый лекарственный препарат, и место, на которое он в ней претендует (например, преимущества), обоснование изучения исследуемого лекарственного препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания; сформулированный общий подход к оценке исследуемого продукта;


4. описание физико-химических и фармакологических компонентов исследуемого лекарственного средства (включая химические и/или структурные формулы), а также краткая справка о его существенных физических, химических и фармацевтических свойствах;


5. обоснование состава лекарственной формы, включая дополнительные вещества (если требуется);


6. инструкции по хранению и использованию лекарственных форм исследуемого лекарственного препарата (если требуется);


7. результаты доклинических исследований описываются по следующим разделам:
   а) введение - краткое изложение результатов всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого лекарственного препарата; описание использованных методов, полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными эффектами у человека; использованные в исследованиях виды животных, их количество и пол в каждой группе; единицы измерения дозы; кратность и путь введения, длительность курса введения; информация, относящаяся к системному распределению; продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата; результаты, включая раскрытие следующих аспектов: характера и частоты фармакологических или токсических эффектов; выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов; дозозависимости эффектов; времени до наступления эффектов; обратимости эффектов; продолжительности эффектов);
   для большей наглядности данные, по возможности, представляются в виде таблиц/списков;
   в последующих разделах брошюры исследователя содержатся обсуждение наиболее важных результатов клинических исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека;
   там, где необходимо, проводится сравнение эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (т.е. необходимо предоставить обсуждение терапевтического индекса) и указывается как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека;
   во всех случаях, где возможно, при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови/ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг;
   б) доклиническая фармакология - краткое описание фармакологических свойств исследуемого продукта и, если это возможно, его основных метаболитов по результатам исследований на животных, включающее в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности и  исследования по оценке безопасности;
   в) фармакокинетика и метаболизм продукта у животных - краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого продукта в тканях животных всех видов, на которых проводились исследования (всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого лекарственного препарата и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных);
   г) токсикология - краткое описание токсических эффектов исследуемого лекарственного препарата, выявленных в исследованиях на животных разных видов (токсичность при однократном введении, токсичность при многократном введении, канцерогенность, специальные исследования (например, местно-раздражающее и аллергизирующее действие), репродуктивная токсичность, генотоксичность (мутагенность);


8. результаты клинических исследований описываются по следующим разделам: 
   а) введение - подробное обсуждение известных эффектов исследуемого продукта у человека, включая информацию, относящуюся к фармакокинетике, метаболизму, фармакодинамике, дозозависимости эффектов, безопасности, эффективности, а также другим видам фармакологической активности (краткое описание каждого завершенного клинического исследования; информация о результатах любого использования исследуемого продукта вне рамок клинических исследований, например сведения, полученные во время пострегистрационного применения лекарственного препарата);
   б) фармакокинетика и метаболизм у человека - краткая информация, относящаяся к фармакокинетике исследуемого лекарственного препарата, и включающая в себя следующее (в зависимости от наличия данных): фармакокинетику (в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение); биодоступность исследуемого продукта (абсолютную, где это возможно, и/или относительную) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения; субпопуляции населения (например, различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов); взаимодействия (например, лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи); другие данные по фармакокинетике (например, результаты проведенных в рамках клинических испытаний фармакокинетических исследований на различных группах);
   в) безопасность и эффективность - кратко изложенная информация о безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого продукта (и его метаболитов, если есть данные), полученная в ходе проведенных клинических исследований (с участием здоровых добровольцев и/или пациентов);
   если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить по законченным исследованиям сводные отчеты по эффективности и безопасности исследуемого продукта по отдельным показаниям у различных популяций;
   рекомендуется использовать сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям (включая исследования для любых изучавшихся показаний);
   рекомендуется освещать значимые различия в характере/частоте нежелательных реакций, как для различных показаний, так и для различных популяций;
   в брошюре исследователя описываются возможные риски и нежелательные реакции, которые можно ожидать, основываясь на накопленном опыте применения, как исследуемого продукта, так и сходных с ним продуктов, а также меры предосторожности или специальные методы наблюдения, которые применяются при использовании продукта с исследовательскими целями,
   г) пострегистрационный опыт применения исследуемого лекарственного препарата – обобщенная информация об обращении исследуемого лекарственного препарата в других странах (с указанием стран, разрешенных к медицинскому применению лекарственных форм исследуемого лекарственного препарата, дозировок, путей введения и нежелательных реакций); указываются страны, в которых заявителю было отказано в одобрении/регистрации данного лекарственного препарата для коммерческого использования или же разрешение на продажу/свидетельство о регистрации было аннулировано;


9. обсуждение данных и инструкции для исследователя - обсуждение доклинических и клинических данных и обобщение информации, полученной из разных источников по различным свойствам исследуемого лекарственного препарата, а также выводы о значимости этой информации для последующих клинических исследований.

Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые могут понадобиться в ходе клинического исследования.

Представленные в брошюре исследователя данные основываются на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого лекарственного препарата.
Брошюра исследователя содержит инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого продукта.

12. Информационный листок пациента – документ, отражающий следующую информацию:

1. о лекарственном препарате для медицинского применения и сущности клинического исследования этого лекарственного препарата;
2. о безопасности лекарственного препарата для медицинского применения, его ожидаемой эффективности и степени риска для пациента;
3. об условиях участия пациента в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения;
4. о цели или целях и продолжительности клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения;
5. о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного препарата для медицинского применения на состояние его здоровья;
6. об условиях обязательного страхования жизни, здоровья пациента;
7. о гарантиях конфиденциальности участия пациента в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения.

Информационный листок пациента содержит письменное подтверждение добровольного согласия пациента или его законного представителя на участие в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения.
Информационный листок пациента содержит информацию о праве пациента или его законного представителя отказаться от участия в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения на любой стадии проведения такого исследования.

13. Информация о выплатах и компенсациях пациентам (здоровым добровольцам, больным) (далее - пациенты), привлеченным к проведению клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения, исследований биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности согласно статье 44 Федерального Закона Российской Федерации от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»  может быть представлена в виде предварительного договора, заключенного со страховой компанией о страховании здоровья и жизни пациентов и (или) здоровых добровольцев, в соответствии с проектом протокола клинического исследования на момент подачи заявления на регистрацию лекарственного препарата, с последующим обязательным предоставлением копии договора обязательного страхования жизни, здоровья пациентов, участвующих в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения.

14. Отчет о результатах международных многоцентровых клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения (далее – отчет о клиническом исследовании), часть из которых проведена на территории Российской Федерации, представляется в форме отчета координационного комитета, образованного по инициативе организации-разработчика с целью координации проведения многоцентрового клинического исследования. Отчет о клиническом исследовании, проведенном по единому протоколу, включает описание клинических, методы статистической обработки полученных результатов, а также анализ полученных данных.

15. Проект инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата оформляется в программе Word, шрифт основного текста – Times New Roman; размер № 12, межстрочный интервал – полуторный; верхнее поле документа должно составлять – 2 см, левое поле – 3 см, правое – 1,5 см и нижнее – 2 см. Проект инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата предоставляется в двух экземплярах.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата содержит следующие разделы:

а) наименование лекарственного средства (международное, непатентованное, химическое, торговое или иное наименования) – указываются  на русском языке и (или) на латинском языке; международное непатентованное название - наименование фармацевтической субстанции, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения; торговое наименование лекарственного средства - наименование лекарственного средства, присвоенное его разработчиком;

б) лекарственная форма – состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта; указываются наименования (согласно международным непатентованным названиям) и количество содержания (активности) фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, входящих  в лекарственную форму;

в) фармакотерапевтическая группа лекарственного препарата (в соответствии с классификацией Государственного Реестра лекарственных средств);

г) показания для применения – перечень заболеваний, синдромов или симптомов, при которых рекомендован лекарственный препарат в качестве лечебного, профилактического или диагностического средства при монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами; перечень заболеваний приводится в соответствии с Междунаролдной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-Х);

д) противопоказания для применения – перечень заболеваний или патологических состояний, демографических факторов, при которых применение данного препарата противопоказано; перечень заболеваний приводится в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-Х);

е) режим дозирования, способ введения, при необходимости время приема лекарственного препарата, продолжительность лечения (в том числе у детей до и после одного года) – доза (для взрослых и детей), кратность, продолжительность интервалами приема, условия приема, разовый и суточный режим дозирования, продолжительность курса лечения и возможность его повторения;

ж) меры предосторожности при применении - перечень заболеваний или патологических состояний, демографических факторов, при которых применение данного препарата ограничено; перечень заболеваний приводится в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-Х);

з) симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке – признаки передозировки препарата при разовом и хроническом приеме; способы предупреждения передозировки, меры оказания помощи при дозировке;

и) указание особенностей действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене (при необходимости);

к) описание действий врача (фельдшера), специалиста в области ветеринарии, пациента, владельца животного при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата (при необходимости);

л) возможные побочные действия при применении лекарственного препарата - реакции организма, возникшие в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению, для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации;

м) взаимодействие с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами – информация о возможных отрицательных эффектах с другими лекарственными препаратами, полученных в результате клинических исследований;

н) указание возможности и особенностей медицинского применения лекарственного препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми, взрослыми, имеющими хронические заболевания – информация о возможности применения препарата женщинами в период беременности или в период грудного вскармливания, ограничении дозировки или особых условиях приема;

о) сведения о возможном влиянии лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами;

п) срок годности и указание на запрет применения лекарственного препарата по истечении срока годности – общий срок хранения препарата с указанием о недопустимости использования препарата после истечения указанного срока годности;

р) условия хранения лекарственного препарата – указываются условия хранения в соответствии с нормативной документацией на лекарственный препарат;

с) указание на необходимость хранения лекарственного препарата в местах, недоступных для детей;

т) указание, при необходимости, специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов;

у) наименование, адрес предприятия-производителя лекарственного препарата и адрес места производства лекарственного препарата;

16. Переведенная на русский язык копия документа, подтверждающего регистрацию лекарственного препарата в случае его регистрации вне пределов Российской Федерации – копия регистрационного удостоверения с переводом на русский язык, заверенным нотариально.

17. По желанию заявителя могут быть представлены:

1. отчеты о результатах клинических исследований, проведенных в стране заявителя и других странах,
2. отчеты исследований биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата (включая эпидемиологические или эпизоотологические исследования иммунобиологических лекарственных препаратов, предназначенных для иммунологической профилактики и лечения инфекционных заболеваний, в том числе у детей), содержащие описания проведенных исследований лекарственного препарата, их результаты и статистический анализ полученных результатов.

Все отчеты о проведенных зарубежом исследованиях, входящие в регистрационное досье, должны предоставляться на русском языке или иметь нотариально заверенный перевод на русский язык.