Авторы
Список обозначений
Введение
1. Терминология
2. Объекты исследований
3. Испытуемые
4. Регламент фармакокинетического исследования
5. Аналитический метод
6. Анализ фармакокинетических данных
7. Статистическая оценка биоэквивалентности
8. Исключение резко выделяющихся наблюдений
9. Группа исследователей-специалистов в области фармакокинетики
10. Протокол проведения исследований
11. Отчетная документация
Приложение 1. Основные принципы составления информации для добровольца с формой информированного согласия
Приложение 2. Отчет о серьезном нежелательном явлении
Приложение 3. Вопросы планирования исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов
Приложение 4. Исследования кинетики растворения лекарственных средств
Приложение 5. Перечень лекарственных средств, для которых допускается проведение исследований биоэквивалентности на крупных лабораторных животных

6. Анализ фармакокинетических данных

Оценка биодоступности лекарственного средства или его основного биологически активного метаболита (если изучаемые препараты представляют собой пролекарства) основывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, оцененных непосредственно по данным "концентрация (С) - время (t)" для исследуемого препарата и препарата сравнения.

6.1. Однократное введение лекарственных препаратов

Индивидуальные значения площади под кривыми "концентрация - время" - AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства - AUC_t, так и в пределах от 0 до бесконечности - AUC_бесконечность), максимальной концентрации (С_max) и времени ее достижения (t_max) следует оценить внемодельными методами по данным "концентрация - время", установленным у каждого испытуемого для каждого из изучаемых препаратов. Значения параметров С_max и t_max оценивают как наибольшее из измеренных значений концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума. Величину AUC_t рассчитывают при помощи метода обычных или логарифмических трапеций. Значения AUC_бесконечность определяют по формуле: AUC_бесконечность = AUC_t + С_t/k_el, где C_t и k_el - расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации, соответственно. Для вычисления Ct и kel конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помощью нелинейного регрессионного анализа.

При достаточной длительности наблюдения, когда AUC_t > 80% AUC_бесконечность, (см. раздел 4.6), для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использовать значения AUC_t, а при условии, что AUC_t < 80% AUC_бесконечность, - значения AUC_бесконечность.

Последующий анализ фармакокинетических данных предусматривает вычисление индивидуальных отношений AUC_t или AUC_бесконечность (соответственно f' и f - оценки относительной степени всасывания) и С_mах (f") - для любых лекарственных форм, отношений C_max/AUC_t или C_max/AUC_бесконечность как характеристик скорости всасывания - для обычных форм, а для форм пролонгированного действия - продолжительность периода времени, в течение которого концентрация лекарственного средства превышает 75% от С_mах (T>75%С_mах).

6.2. Многократное введение лекарственных препаратов

В тех случаях, когда ввиду недостаточной чувствительности аналитического метода получить полноценные фармакокинетические профили после однократного введения лекарственного средства невозможно, а также когда внутрииндивидуальная вариабельность концентрации лекарственного средства при однократном введении выше, чем при его длительном введении, оценка биоэквивалентности препаратов проводится после их многократного введения.

В стационарных условиях (ss), реализующихся при повторяющемся введении лекарственных препаратов в одинаковой дозе с одним и тем же интервалом дозирования (тау), индивидуальные фармакокинетические профили следует охарактеризовать значениями площади под кривой "концентрация - время" в пределах интервала дозирования после установления стационарного распределения препарата - AUC_тау,ss, C_max, C_max/AUC_тау,ss, значениями минимальной концентрации (C_min - концентрация в конце интервала дозирования), а также разности между значениями С_mах и C_min, отнесенной к средней стационарной концентрации (C_ss = AUC_тау,ss/тау). Также вычисляют индивидуальные значения отношений AUC_тау,ss и С_mах для исследуемого препарата и препарата сравнения (соответственно f' и f").

Для форм пролонгированного действия рассчитываются продолжительность периода времени, в течение которого концентрация лекарственного средства превышает среднее стационарное значение C_ss (T>C_ss), а также T>75%С_mах.

Авторы
Список обозначений
Введение
1. Терминология
2. Объекты исследований
3. Испытуемые
4. Регламент фармакокинетического исследования
5. Аналитический метод
6. Анализ фармакокинетических данных
7. Статистическая оценка биоэквивалентности
8. Исключение резко выделяющихся наблюдений
9. Группа исследователей-специалистов в области фармакокинетики
10. Протокол проведения исследований
11. Отчетная документация
Приложение 1. Основные принципы составления информации для добровольца с формой информированного согласия
Приложение 2. Отчет о серьезном нежелательном явлении
Приложение 3. Вопросы планирования исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов
Приложение 4. Исследования кинетики растворения лекарственных средств
Приложение 5. Перечень лекарственных средств, для которых допускается проведение исследований биоэквивалентности на крупных лабораторных животных