II. Требования к документам регистрационного досье на лекарственный препарат

4. Заявление о государственной регистрации лекарственного препарата оформляется на бумажном носителе и в электронном виде посредством внесения заявления на портале «Государственный реестр лекарственных средств» по адресу  http://grls.rosminzdrav.ru и включает следующие сведения:

1) наименование и адрес заявителя и (или) производителя лекарственного препарата и адрес места осуществления производства лекарственного препарата. В случае если участников производства несколько, то необходимо указать всех участников производственных стадий (наименование и адрес юридического лица, осуществляющих одну или несколько стадий производства, адреса фактического места осуществления производства (производственной стадии);

2) наименование лекарственного препарата (международное непатентованное или химическое и торговое наименования);

3) перечень веществ, входящих в состав лекарственного препарата, с указанием количества каждого из них (с обозначением действующих и вспомогательных веществ);

4) лекарственная форма, дозировка, способы введения и применения, срок годности лекарственного препарата;

5) описание фармакологических и фармакодинамических или иммунобиологических свойств лекарственного препарата;

6) в случае государственной регистрации лекарственного препарата, включенного в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, отпускная цена на лекарственный препарат;

7) отсутствие необходимости проведения клинического исследования, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата, разрешенного для медицинского применения на территории Российской Федерации более двадцати лет, с указанием нормативных правовых актов, подтверждающих данный срок применения.

5. В регистрационное досье входят следующие документы:

1) проекты макетов первичной упаковки и вторичной (потребительской) упаковки лекарственного препарата.

Проекты макетов первичной упаковки и вторичной (потребительской) упаковки лекарственного препарата оформляются на книжном листе формата А 4 (210×297мм). В правом верхнем углу резервируется место для внесения информации о регистрации лекарственного препарата. Шрифт текста – Times New Roman, размером № 12, печатается через 1 межстрочный интервал. Для идентификации цветов, используемых в макете, указываются цифровые пантонные коды. Макеты упаковки выполняются в графической компьютерной программе. Текст на макете упаковки должен легко читаться. Маркировка на проекте макета упаковки должна отвечать требованиям статьи 46 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Проекты макетов первичной упаковки и вторичной (потребительской) упаковки лекарственного препарата предоставляются в двух экземплярах;

2) документ, переведенный на русский язык, подтверждающий соответствие производителя регистрируемого лекарственного препарата требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, выданный компетентным органом страны производителя регистрируемого лекарственного препарата и заверенный в установленном порядке.

Отечественные организации производители лекарственных средств в качестве документа, подтверждающего соответствие производителя требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, представляют копию лицензии на производство лекарственных средств, выданную уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

3) проект нормативной документации на лекарственный препарат либо указание соответствующей фармакопейной статьи.

Проект нормативной документации содержит показатели качества и методы контроля качества лекарственного препарата, стандартные образцы и вещества сравнения, включенные в нормативную документацию с учетом фармакопейных требований и обоснованные заявителем в виде:

а) аналитических данных, подтверждающих числовые показатели, их приемлемость, сходимость и воспроизводимость (в форме отчетов о валидации аналитических методик) с указанием, на каком количестве образцов (серий) разрабатывался проект нормативной документации;

б) данных, подтверждающих совместимость действующих и вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата (для лекарственных препаратов с новым составом вспомогательных веществ, а для впервые используемых вспомогательных веществ с приложением документов, подтверждающих их безопасность (доклинические и(или) клинические исследования);

в) сведений, подтверждающих заявленный срок годности лекарственного препарата (данные о стабильности препарата), с учетом микробиологических характеристик и свойств лекарственного препарата и/или его компонентов, с кратким описанием работ и выводом о стабильности лекарственного препарата в заявленных к регистрации упаковках;

г) описания упаковки, обоснования выбора первичной упаковки, с данными о компонентах первичной упаковки, их инертности и безопасности;

д) информации о пригодности первичной упаковки для хранения, транспортировки и удобства использования  лекарственного препарата;

- результаты исследований в отношении сорбции и выделений первичной упаковки;
- подтверждение соответствия цели и частоте использования, при необходимости чертеж(-и) упаковки;

е) подтверждения вирусной безопасности входящих в состав лекарственного препарата веществ, полученных из крови, плазмы крови, из органов и тканей организма человека или животного, а также описание проводимых испытаний.

Проект нормативной документации представляются вместе с документально оформленными материалами, подтверждающими результаты проведенных испытаний качества лекарственного препарата и фармацевтической субстанции (копии или оцифрованные фотографии хроматограмм, спектров, микрофотографии, рисунки и микроскопия лекарственного растительного сырья); в случае невозможности оценить качество фармацевтической субстанции по предлагаемым показателям и методам контроля указать на необходимость введения конкретных дополнительных показателей и методов контроля за качеством фармацевтической субстанции, представить обоснование).

В качестве обоснования заявленных в нормативной документации показателей качества по желанию заявителя могут быть представлены  фармакопейные статьи, в том числе зарубежных фармакопей, для сравнения с аналогичными показателями и методами контроля качества, предусмотренными проектом нормативной документации;

4) схема технологического процесса производства лекарственного препарата, ее описание и (или) схема технологического процесса производства фармацевтической субстанции ее описание:

а) технологическая схема производства должна наглядно (графически в виде блок-схемы) отображать последовательность выполнения всех этапов и стадий (операций) технологического процесса, с указанием основных материальных потоков (поступление исходного сырья, материалов, растворителей, реактивов, катализаторов, получение промежуточных продуктов, выход готового препарата). Стадии (операции) технологического процесса изображаются отдельно с указанием принадлежности к определенному этапу производства.

Каждая технологическая стадия (операция) должна характеризоваться наименованием и(или) порядковым номером. Нумерация стадий (операций) осуществляется в порядке их выполнения по ходу технологического процесса производства лекарственного препарата.

Схема технологического процесса производства лекарственного препарата должна содержать основные этапы производства и внутрипроизводственного контроля;

б) описание технологического процесса производства готового лекарственного препарата и (или) схема технологического процесса производства фармацевтической субстанции, ее описание.
Технологический процесс излагают последовательно по стадиям (операциям), в точном соответствии с технологической схемой производства, изложение должно быть предельно конкретным и четким.

Данный документ представляет собой описание основных стадий производства, в котором содержится информация,  указываются значимые (критические) для производственного процесса параметры и показатели, имеющие отношение к функциональным характеристикам лекарственного препарата (типы катализаторов, растворителей, температурные режимы, рН, рецептуры, растворение, диспергирование, подготовки к применению и распределению частиц по размерам, агрегация, полиморфизм, реологические свойства, биологическая активность или иммунологическая активность и другие параметры).

Необходимыми сведениями при изложении технологического процесса производства являются данные (параметры и характеристики) внутрипроизводственного контроля (контрольные точки производства).

Следует предоставить информацию о мероприятиях, проведенных для подтверждения стабильности процесса производства и его воспроизводимости от серии к серии (данные по валидации этапов производства).

Для всех производств в начале изложения технологического процесса (стадии) приводят сведения о качестве и количестве используемых и получаемых в производстве сырья, полупродуктов, катализаторов, растворителей, иных материалов, отходов, потерь и готового продукта, Описание технологического процесса заканчивают указанием количества (объема серии в потребительских упаковках) получаемого в процессе производства готового лекарственного препарата, а также излагают систему (принципы) формирования номера серии готового препарата.

Для биологических производств описание технологического процесса начинается с указания источника производства (банк клеток, линия клеток, штамм микроорганизма) и содержит описание всех стадий  производства (культивирования клеток, сбора, очистки и реакции модификации, наполнения, фасовки и маркировки), а также включает информацию по валидации производственного процесса и выбора контрольных параметров и испытаний в процессе производства.

Для стерильных лекарственных препаратов описание технологического процесса производства необходимо дополнить информацией по валидации процессов, осуществляемых в асептических условиях и по стадии стерилизации продукции.

В описании завершающих стадий производства (фасовка и упаковка) должны быть представлены сведения о всех производственных участках в случае наличия различных видов первичной и вторичной упаковок;

в) схема технологического процесса производства фармацевтической субстанции.
Схема технологического процесса производства фармацевтической субстанции содержит основные этапы производства фармацевтической субстанции и контроля в процессе производства.

Технологическая схема производства фармацевтической субстанции должна наглядно (графически в виде блок-схемы) отображать процесс производства (синтеза) субстанции, с указанием основных материальных потоков (исходного сырья, материалов, растворителей, реактивов, катализаторов, получение промежуточных продуктов, выход готового продукта). Стадии процесса производства фармацевтической субстанции изображаются отдельно с указанием принадлежности к определенному этапу производства;

г) описание технологического процесса производства фармацевтической субстанции должно содержать последовательное изложение всех стадий, включая контроль исходного сырья, критических стадий производства и промежуточных продуктов, а также сведения и данные о формировании серии субстанции, размере серии (включая ожидаемый выход), объяснения системы нумерации серии.

Для производств химического синтеза по каждой стадии приводят уравнения всех химических реакций (основных и побочных), с указанием относительных молекулярных масс веществ, реагирующих и образующихся в процессе синтеза.

Для фармацевтических субстанций, получаемых биотехнологическими методами,  представляется информация в отношении источника происхождения (клеточная культура, штамм микроорганизма, линия клеток).

Информация о технологии производства фармацевтической субстанции, представляемая в регистрационном досье, должна позволять провести оценку:

- химико-фармацевтических (иммунологических, иммунохимических) свойств фармацевтической субстанции для обоснования, предлагаемых в проекте нормативной документации методов контроля качества и стандартных образцов;
- методов определения примесей, профиля и их количественных показателей (органической и неорганической природы), заявленных для контроля качества в проекте нормативной документации на лекарственный препарат;
- данных,   представленных   заявителем  о  стабильности фармацевтической субстанции во всех заявляемых видах первичной упаковки;
- установленных  сроков  годности фармацевтической субстанции во всех видах первичной упаковки;
- установленных условий хранения фармацевтической субстанции.

При изложении вышеперечисленных сведений можно включать ссылки на подтверждающие данные и результаты доклинических и(или) клинических исследований (включая публикации в литературе) по данной фармацевтической субстанции;

5) документ, переведенный на русский язык, подтверждающий соответствие производителя фармацевтической субстанции требованиям правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, выданный компетентным органом страны производителя фармацевтической субстанции, заверенный в установленном порядке и содержащий:

а) наименование фармацевтической субстанции (международное непатентованное или химическое и торговое наименования);
б) наименование и адрес производителя фармацевтической субстанции;
в) срок годности фармацевтической субстанции;

6) документ, содержащий сведения о показателях качества фармацевтической субстанции, используемой при производстве лекарственных препаратов, в котором указываются:

а) общие сведения о фармацевтической субстанции:

- наименование    (международное непатентованное или химическое, торговое);
- структурная (стереохимическая) формула, молекулярная формула и молекулярная масса;
- основные физико-химические свойства и их показатели;
- микробиологические свойства фармацевтической субстанции и их показатели;
- биологические, иммунологические или иммунохимические свойства и их показатели;
- наличие примесей (органических и неорганических) и их показатели;
- специфические характеристики фармацевтической субстанции, которые могут влиять на качество лекарственного препарата (при наличии);

б) копии протоколов (сертификатов или паспортов) анализа на серию (партию) фармацевтической субстанции, оформленные производителем фармацевтической субстанции;

в) данные по валидации аналитических методов контроля качества фармацевтической субстанции;

г) данные по стабильности фармацевтической субстанции, данные  по  срокам  годности фармацевтической субстанции,   обоснование установленных условий хранения фармацевтической субстанции, с описанием проведенных исследований, содержащих виды исследований, их результаты и выводы. Данные могут быть представлены в виде таблиц, протоколов, графиков или изложены в повествовательной форме;

д) для фармацевтических субстанций, полученных биотехнологическими методами, следует привести данные аналитических испытаний, включая обоснование выбранных методов контроля качества, а также сведения о стабильности клеточной линии (банка клеток) используемой для производства препарата;

7) нормативная документация на фармацевтическую субстанцию либо указание соответствующей фармакопейной статьи.     
Нормативная документация на фармацевтическую субстанцию содержит  показатели качества фармацевтической субстанции, а также описание методов (методик) их контроля или определения, включая стандарты и вещества, используемые для сравнения. Документ представляется в двух экземплярах на бумажных носителях;

8) информация об условиях хранения, перевозки лекарственного препарата и иная информация.
Представляемая информация должна содержать обоснованные параметры температурного режима, освещения, влажности, механического воздействия и др. Параметры условий хранения и перевозки должны быть обоснованы путем предоставления отчетов по исследованию стабильности лекарственного препарата при различных условиях хранения;

9) отчет о результатах доклинического исследования лекарственного средства для медицинского применения, содержащий описание, результаты и статистический анализ результатов данного доклинического исследования.

Отчет о доклинических исследованиях  представляет собой документ, в который включена комплексная оценка фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследований лекарственного препарата, проведенных в соответствии с требованиями Правил лабораторной практики, сформулированы обоснованные результатами исследования выводы о свойствах и характеристиках лекарственного препарата, свидетельствующие о его безопасности.

Отчет   включает следующие основные разделы:

1. Фармакологические параметры излагаются в последовательности разделов:

1.1. Основные фармакодинамические эффекты;
1.2. Другие (общие) фармакодинамические эффекты;
1.3. Фармакологические аспекты безопасности;
1.4. Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств.

2.    Фармакокинетические параметры излагаются в последовательности разделов:

2.1. Описание основных результатов фармакокинетических исследований;
2.2. Методы анализа; аналитические методики и отчеты об их валидации;
2.3. Абсорбция и кинетические параметры (биоэквивалентность и/или биодоступность);
2.4. Распределение;
2.5. Метаболизм (межвидовое сравнение);
2.6. Выведение (экскреция);
2.7. Фармакокинетические взаимодействия лекарств (доклинические исследования);
2.8. Другие фармакокинетические исследования.

3.  Выводы фармакокинетических данных представляются в виде таблиц.

4. Токсикология излагается в последовательность разделов:

4.1.Описание основных результатов токсикологических исследований;
4.2. Токсичность при однократном введении (острая токсичность);
4.3.Токсичность при введении повторных доз (подострая и хроническая токсичность);
4.4. Генотоксичность;
4.5. Канцерогенность (в последовательности описания: длительные исследования, исследования средней и малой продолжительности);
4.6. Репродуктивная и онтогенетическая токсичность излагается в последовательности разделов:

4.6.1. Фертильность и эмбриональное развитие;
4.6.2. Эмбриотоксичность;
4.6.3. Пренатальная и постнатальная токсичность;
4.6.4. Исследования неполовозрелых животных и/или наблюдение потомства;
4.6.5. Местная переносимость;

4.7. Другие токсикологические исследования (при наличии) излагаются в следующей последовательности:

4.7.1. Антигенность;
4.7.2. Иммунотоксичность;
4.7.3. Исследования механизмов действия (если не приведены в другом разделе);
4.7.4. Лекарственная зависимость;
4.7.5. Токсичность метаболитов;
4.7.6. Токсичность примесей;
4.7.7. Другие исследования (при наличии).

4.8. Общие выводы доклинического исследования. Выводы исследований могут быть представлены в виде текстовых таблиц и рисунков.

5. Перечень литературных источников, по желанию заявителя  могут быть представлены копии источников литературы, на которые приведены ссылки;

10) проект протокола клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.

10.11. Брошюра исследователя.
10.12. Информационный листок пациента.
10.13. Информация о выплатах и компенсациях пациентам (здоровым добровольцам, больным) (далее - пациенты), привлеченным к проведению клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения, исследований биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности;

11) отчет о результатах международных многоцентровых клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения, часть из которых проведена на территории Российской Федерации;

12) проект инструкции по применению лекарственного препарата, содержащий следующие сведения:

а) наименование лекарственного средства (международное непатентованное или химическое и торговое наименования);
б) лекарственная форма с указанием наименований и количественного содержания (активности) фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ;
в) фармакотерапевтическая группа лекарственного препарата;
г) показания для применения;
д) противопоказания для применения;
е) режим дозирования, способ введения, при необходимости время приема лекарственного препарата, продолжительность лечения (в том числе у детей до и после одного года);
ж) меры предосторожности при применении;
з) симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке;
и) указание, при необходимости, особенностей действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене;
к) описание, при необходимости, действий врача (фельдшера), пациента при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата;
л) возможные побочные действия при применении лекарственного препарата;
м) взаимодействие с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами;
н) указание возможности и особенностей медицинского применения лекарственного препарата беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми, взрослыми, имеющими хронические заболевания;
о) сведения о возможном влиянии лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами;
п) срок годности и указание на запрет применения лекарственного препарата по истечении срока годности;
р) условия хранения;
с) указание на необходимость хранения лекарственного препарата в местах, недоступных для детей;
т) указание, при необходимости, специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов;
у) наименование, адрес производителя лекарственного препарата и адрес места производства лекарственного препарата;

13) переведенная на русский язык и заверенная в установленном порядке копия документа, подтверждающего регистрацию лекарственного препарата в случае его регистрации вне пределов Российской Федерации;

14) заявление о получении разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.

15) сведения об опыте работы исследователей по соответствующим специальностям и их опыте работы по проведению клинических исследований;

16) Копии договоров обязательного страхования жизни, здоровья пациентов, участвующих в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения.