5. Производство

Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.

Общие положения

5.1. Производственный процесс и его контроль должны осуществляться квалифицированным персоналом.

5.2. Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно письменным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.

5.3. Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать.

5.4. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением об этом в отдел контроля качества.

5.5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.

5.6. Приемку промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правилами, действующими для исходных материалов.

5.7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.

5.8. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода (выпуска) продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.

5.9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения.

5.10. Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.

5.11. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.

5.12. В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировки (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.

5.13. Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений, рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, "Карантин", "Принято", "Отклонено", "Чистое" и т.п.).

5.14. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, предназначенного для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

5.15. Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.

5.16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.

5.17. Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.

Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве

5.18. Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению.

К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Особенно опасно загрязнение инъекционных препаратов, а также препаратов, предназначенных для приема в больших дозах и/или в течение продолжительного времени.

5.19. Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть необходимые технические и организационные меры, например:

a) производство в выделенных зонах (обязательное для таких продуктов, как пенициллин, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические лекарственные средства) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;
b) организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
c) сведение к минимуму риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;
d) хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;
e) использование высокоэффективных методов очистки и обработки с целью исключения недостаточной очистки, часто являющейся причиной перекрестного загрязнения;
f) использование "закрытых систем" производства;
f) контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

5.20. Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.

Аттестация (испытания)

5.21. Аттестация (испытания) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны быть оформлены документально.

5.22. При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.

5.23. При существенных изменениях технологии, в т.ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (испытания) соответствующих процессов.

5.24. Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить повторную аттестацию (испытания) технологических процессов и методик.

Исходные материалы

5.25. Обеспечение исходными материалами является ответственной операцией, требующей полных сведений о поставщиках.

5.26. Исходные материалы следует закупать только у утвержденных поставщиков (указанных в спецификации) и, по возможности, непосредственно у производителей этих материалов. Требования к ним должны быть указаны в спецификациях на исходные материалы, утвержденных производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т.ч. работа с ними, маркировка, упаковка, порядок предъявления рекламаций и отклонения, должны быть согласованы между производителем и поставщиком.

5.27. В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, соответствие накладной маркировке на таре (упаковке).

5.28. При поставке исходных материалов из нескольких серий каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.

5.29. Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствующим образом (5.13). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:

- обозначение исходного продукта и внутризаводской код;
- номер серии, присвоенный при приемке;
- статус материала (например, "Карантин", "Испытания", "Разрешено", "Отклонено" и т.п.);
- срок годности или дату, после которой необходимо проведение повторного контроля.

Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю эту информацию в маркировке необязательно.

5.30. Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламентируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (6.13).

5.31. При производстве лекарственных средств могут использоваться только исходные материалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.

5.32. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, при этом должны выполняться требования к точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркированную тару.

5.33. Следует проводить независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.

5.34. Материалы, полученные для каждой серии, следует хранить в одном месте, которое должно быть четко обозначено.

Промежуточная и нерасфасованная продукция

5.35. Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и оборудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.

5.36. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.

5.37. Критические процессы должны быть аттестованы (5.21 - 5.24).

5.38. Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды должно быть оформлено документально.

5.39. Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения выхода (количества) продукции от ожидаемого.

Упаковочные материалы

5.40. Закупке, хранению и контролю первичных и печатных упаковочных материалов следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.

5.41. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.

5.42. Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен номер или отличительный знак.

5.43. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.

Операции по упаковке

5.44. При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.

5.45. Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содержат материалов, продукции или документов, относящихся к предшествующей работе и не использующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна проводиться по специальным инструкциям. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.

5.46. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.

5.47. Первичная упаковка перед началом операции наполнения должна быть чистой. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и пр.).

5.48. После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры, предотвращающие перепутывание продукции или ошибочную маркировку.

5.49. Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее следует тщательно контролировать и оформлять документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует контролировать через определенные интервалы времени.

5.50. Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

5.51. Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и других подобных устройств.

5.52. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.

5.53. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:

a) общий вид упаковки;
b) комплектность упаковки;
c) правильность использования упаковочных материалов в соответствии с требованиями документации на данную продукцию;
d) правильность нанесения печатных надписей;
e) правильность работы устройств контроля на линии.

Образцы продукции, отобранные с упаковочной линии, повторно на линию не возвращают.

5.55. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протоколов, которые следует хранить в установленном порядке.

5.56. При существенном или необычном расхождении, установленном при сопоставлении количества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полученной готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализацию данной продукции.

5.57. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим составлением протокола. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производят в соответствии с утвержденной инструкцией.

Готовая продукция

5.58. До выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна содержаться в карантине в условиях, установленных производителем.

5.59. Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимые для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 6.

5.60. После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна храниться на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы

5.61. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть документально оформлены и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия.

5.62. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.

5.63. Повторное использование всей (или части) ранее произведенной серии продукции требуемого качества путем объединения ее с другой серией той же продукции на определенном этапе производства допускается только после получения предварительного разрешения, подписанного ответственными лицами. Повторное использование продукции допускается только после оценки возможного риска (в т.ч. его влияния на срок годности серии) по утвержденной инструкции с оформлением протокола.

5.64. Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена ранее изготовленная продукция, определяет отдел контроля качества.

5.65. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества установленным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены документально.